Sipaliwini beslaat ongeveer 80% van Suriname en ligt in het zuiden van de republiek. Het grenst aan Guyana in het westen langs de rivier de Corantijn, aan de Braziliaanse staten Pará en Amapá in het zuiden, en langs de rivier de Marowijne aan Frans-Guyana in het oosten. Bovendien grenst het aan de andere districten Marowijne, Para, Brokopondo, Coronie en Nickerie.

Sipaliwini is vrijwel ongerept en bestaat, in tegenstelling tot de rest van Suriname, uit veel heuvels en bergen, voornamelijk bedekt met tropisch regenwoud. Een uitzondering vormt de Sipaliwinisavanne in het zuidwesten. Belangrijke gebergten zijn onder andere het Bakhuisgebergte, Wilhelminagebergte, Van Asch van Wijckgebergte (met de Ebbatop), Eilerts de Haangebergte, Kaysergebergte, Oranjegebergte, Lelygebergte, Grensgebergte (op de grens met Brazilië) en Toemoek-Hoemakgebergte. De hoogste bergtop is de Julianatop, met een hoogte van 1280 meter, gelegen in het Wilhelminagebergte. Al deze gebergten maken deel uit van het Hoogland van groter Guyana. Sipaliwini wordt doorkruist door talrijke rivieren en kreken die allemaal uitmonden in de Atlantische Oceaan. De grens met Brazilië vormt de waterscheiding. Naast de grensrivieren Corantijn en Marowijne zijn andere belangrijke rivieren onder meer de Kabalebo, Lucie, Coeroenie, Tapanahoni, Paloemeu, Oelemari, Gonini, Suriname, Saramacca, Coppename en Nickerie. Vrijwel alle Surinaamse rivieren ontspringen in Sipaliwini.

Het centrale deel van Sipaliwini omvat het in 1998 opgerichte Centraal Suriname Natuurreservaat. Dit reservaat verbindt voormalige reservaten, waaronder het Raleighvallen natuurreservaat, Tafelbergnatuurreservaat en Eilerts de Haangebergte natuurreservaat. Met een oppervlakte van 16.000 km² is het ongeveer half zo groot als België en behoort het tot de grootste beschermde tropische regenwouden ter wereld. Het reservaat staat sinds 2000 op de werelderfgoedlijst van UNESCO.

Het gebied heeft een zeer lage bevolkingsdichtheid en er zijn geen grote dorpen te vinden. Enkele belangrijke plaatsen zijn Apetina, Apoera, Bakhuis, Witagron, Pokigron, Kajana, Kamp 52, Pelelu Tepu, Cottica, Kawemhakan, Benzdorp, Kwamalasamoetoe, Nieuw-Jacobkondre, Aurora, Botopasi, Goddo, Djoemoe en Pontoetoe.

Hoewel veel inheemse Surinamers in Sipaliwini wonen (14% van de bevolking), wordt het grootste deel van de bevolking gevormd door de Marrons (76%).