Sipaliwini omvat zo’n 80% van Suriname. Het is gelegen in het zuiden van de republiek en grenst langs de rivier de Corantijn aan Guyana in het westen, aan de Braziliaanse staten Pará en Amapá in het zuiden en langs de rivier de Marowijne aan Frans-Guyana in het oosten. Tevens grenst het in het noorden aan de andere districten (van oost naar west) Marowijne, Para, Brokopondo, Coronie en Nickerie.

Sipalwilini is vrijwel ongerept en bestaat, in tegenstelling tot de rest van Suriname, uit veel heuvels en bergen, hoofdzakelijk bedekt door tropisch regenwoud, met uitzondering van onder andere de Sipaliwinisavanne in het zuidwesten. Belangrijke gebergten zijn het Bakhuisgebergte, het Wilhelminagebergte, het Van Asch van Wijckgebergte, met de Ebbatop, het Eilerts de Haangebergte, het Kaysergebergte, het Oranjegebergte, het Lelygebergte, en op de grens met Brazilië het Grensgebergte en het Toemoek-Hoemakgebergte. De hoogste bergtop is de Julianatop met 1280 meter, gelegen in het Wilhelminagebergte. Al deze gebergten zijn onderdeel van het Hoogland van groter Guyana. Sipaliwini kent een groot aantal rivieren en kreken. Deze stromen allemaal naar de Atlantische Oceaan uit, de grens met Brazilië vormt de waterscheiding. Naast de grensrivieren de Corantijn en de Marowijne zijn andere belangrijke rivieren: de Kabalebo, de Lucie, de Coeroenie, de Tapanahoni, de Paloemeu, de Oelemari, de Gonini, de Suriname, de Saramacca, de Coppename en de Nickerie. Vrijwel alle Surinaamse rivieren ontspringen in Sipaliwini.

Het centrale deel van Sipaliwini bestaat uit, het in 1998 opgerichte, Centraal Suriname Natuurreservaat. Dit reservaat omvat en verbindt de voormalige reservaten, het Raleighvallen natuurreservaat, het Tafelbergnatuurreservaat en het Eilerts de Haangebergte natuurreservaat. Met een oppervlakte van 16.000 km² is het ongeveer half zo groot als België en een van grootste beschermde tropische regenwouden ter wereld. Het reservaat staat sinds 2000 op de werelderfgoedlijst van UNESCO.

Het gebied heeft een zeer lage bevolkingsdichtheid en er zijn ook geen grote dorpen te vinden. Belangrijke plaatsen zijn Apetina, Apoera, Bakhuis, Witagron, Pokigron, Kajana, Kamp 52, Pelelu Tepu, Cottica, Kawemhakan, Benzdorp, Kwamalasamoetoe, Nieuw-Jacobkondre, Aurora, Botopasi, Goddo, Djoemoe en Pontoetoe.

Veel van de inheemse Surinamers wonen in Sipaliwini en vormen 14% van de bevolking. Deze zijn onder te verdelen in drie groepen: de Trio, de Akuriyo en de Wayana, samen ook wel aangeduid als de bovenlands. Het grootste deel van de bevolking wordt echter gevormd door de Marrons (76%)